I meccanismi dell'infiammazione cronica del fegato

Il progetto KONDEVANS2010 ha cercato di chiarire i processi che portano all'infiammazione del fegato con un lavoro biennale completato in Germania, basato su un modello animale genetico per studiare lo sviluppo delle malattie infiammatorie croniche del fegato all'origine dell'HCC.

Il team ha utilizzato ratti con eliminazione del modulatore NEMO (Modulatore essenziale NF-κB) specifico delle cellule del fegato. L'NF-kB è un fattore di trascrizione che contribuisce alla regolazione di apoptosi, infiammazione, malattie croniche del fegato e progressione del cancro. L'assenza del modulatore NEMO negli epatociti attiva l'infiammazione cronica e lo sviluppo spontaneo in HCC. Il modello animale selezionato ha consentito di riprodurre fedelmente tutti gli stadi dell'HCC di origine infiammatoria.

Nel corso del progetto, i ricercatori hanno analizzato in modo mirato gli specifici processi cellulari mediante una combinazione di tecniche di biologia cellulare e di genetica dei ratti. Gli approcci ad alto rendimento, come i microarray di espressione genetica, hanno permesso di distinguere tra funzioni NEMO dipendenti e indipendenti dall'NF-kB nell'omeostasi epatica.

I cambiamenti subcellulari conseguenti all'insorgenza dell'infiammazione al fegato sono stati osservati in campioni epatici, epatociti primari e fibroblasti embrionali di ratto. Il consorzio ha esaminato il ruolo dell'autofagia e dello stress ossidativo nella morte degli epatociti, nell'epatite e nella formazione dell'HCC. analizzando il profilo di espressione genetica dei campioni epatici per definire i processi che risultano alterati precocemente fin dall'insorgenza dell'infiammazione.

L'analisi morfologica e funzionale dei mitocondri non ha rivelato collegamenti tra la funzione difettosa di questi organelli e la morte epatocellulare. L'accumulo progressivo di p62 negli epatociti è stato studiato mediante approccio genetico e in vitro.

I risultati indicano che il modulatore NEMO e l'autofagia/p62 regolano percorsi di sopravvivenza cruciali ma indipendenti della patofisiologia epatica e le analisi mostrano che, in assenza di ligandi di morte e dei relativi stimoli, i danni epatici possono essere indotti da altri ligandi.

La definizione delle modifiche cellulari che si verificano nelle malattie infiammatorie del fegato aiuterà a sviluppare i nuovi approcci terapeutici del futuro.