Verso una gestione più personalizzata del cancro del fegato

Il cancro del fegato è la seconda causa di morte per cancro nel mondo. L’incidenza della malattia sta aumentando, con oltre 850 000 nuovi casi all’anno in tutto il mondo. Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la forma a maggiore prevalenza di cancro del fegato, di cui rappresenta il 90% dei casi. Solo un terzo dei pazienti con nuova diagnosi è eleggibile per i trattamenti terapeutici e i bassi tassi di sopravvivenza generali richiedono urgentemente lo sviluppo di nuovi regimi.

L’iniziativa HEPTROMIC (Genomic predictors and oncogenic drivers in hepatocellular carcinoma), finanziata dall’UE, mirava ad affrontare importanti aspetti della biologia dell’HCC. Gli obiettivi erano definire biomarcatori per identificare i pazienti HCC con prognosi infausta e nuovi elementi genetici o epigenetici determinanti per un approccio terapeutico più personalizzato.

HEPTROMIC ha raccolto 637 campioni da 270 pazienti con tumori e fegati normali annotandone le variabili cliniche. L’analisi a livello trascrittomico (mRNA e miRNA) del tumore e dei tessuti adiacenti è stata utilizzata per sviluppare un modello composito di prognosi per la ricorrenza dell’HCC. Da notare che anche l’adiacente tessuto cirrotico non tumorale ha fornito informazioni complementari delle firme tumorali.

Sulla base dei dati dell’mRNA i ricercatori hanno definito il cosiddetto punteggio dei 5 geni associato a specifici tempi di sopravvivenza dei pazienti con HCC resecato indipendentemente da altre caratteristiche cliniche dei tumori. Questo punteggio dei 5 geni in combinazione con i pattern di espressione di 186 geni nei tessuti adiacenti ha migliorato l’accuratezza della prognosi generale. La creazione del profilo del miRNA ha fornito ulteriore caratterizzazione delle sottoclassi di HCC con prognosi infausta in aggiunta alla classificazione basata su mRNA.

Lo studio della regolazione epigenetica dell’espressione genica dei campioni di HCC e dei tessuti adiacenti ha permesso di generare la firma di metilazione sulla base di 36 sonde con calore prognostico indipendente. Cosa importante, i pazienti con questo profilo di metilazione presentavano firme mRNA dei tumori con caratteristiche di cellule progenitrici.

Infine i partner hanno eseguito sequenziamento massivo parallelo in 250 campioni, ottenuto il panorama mutazionale complessivo dell’HCC e identificato nuove firme mutazionali associate al consumo di tabacco. Hanno inoltre fornito dati in vitro e in vivo che dimostrano il ruolo della via del fattore di crescita insulino-simile nell’epatocarcinogenesi e come meccanismo della resistenza al sorafenib.

HEPTROMIC rappresenta un passo importante verso un’efficace traduzione clinica dei risultati della ricerca. Il perfezionamento della stratificazione del rischio dei pazienti secondo solidi biomarcatori condurrà a un miglioramento dell’esito del trattamento dell’HCC.