I meccanismi molecolari delle ciliopatie

Le ciglia sono strutture piliformi specializzate che si protendono dalla superficie della maggior parte delle cellule eucariotiche non proliferative. Le ciglia mobili muovono i fluidi, ad esempio rimuovono il muco e lo sporco dalle cellule epiteliali dei polmoni, mentre le ciglia immobili o primarie fungono da antenne per la ricezione o la trasduzione dei segnali, come nel caso delle ciglia sensoriali dei fotocettori retinici.

Il progetto SYSCILIA (A systems biology approach to dissect cilia function and its disruption in human genetic disease), finanziato dall’UE, ha studiato la funzione delle proteine ciliari in salute e in malattia, sviluppando a questo scopo modelli in grado di prevedere il risultato delle perturbazioni proteiche ciliari.

Il lavoro dei ricercatori ha rivelato qual è il ruolo delle ciglia in numerosi organi, evidenziando come siano parte integrante dello sviluppo dei nefroni tramite un programma altamente conservato dei reni per l’estensione dei tubuli.

I ricercatori del team SYSCILIA hanno scoperto che bloccando uno dei percorsi sovraregolati si determinava l’attivazione di altri percorsi, un fenomeno che viene talvolta osservato nel trattamento del cancro e che deve essere tenuto in considerazione nello studio della cilioterapia.

Le tecniche di knockout e di knockdown hanno permesso di scoprire e approfondire molti geni necessari per la formazione e la funzione ciliare. Il team ha studiato i meccanismi di azione dei geni delle malattie ciliari, compresi i collegamenti delle proteine della ciliopatia a cui conseguono danni del DNA, rimodellazione della cromatina e proteasomi.

Lo screening di genetica inversa basato sull’RNA interferente breve dell’intero genoma ha presentato molti geni che contribuiscono ai percorsi appena scoperti nelle malattie ciliari umane. Il team ha svolto l’analisi degli alleli per individuare la patogenicità per quasi 800 geni ciliari.

L’analisi interspecie ha rivelato i dettagli evolutivi dei meccanismi ciliari mentre la collaborazione con un altro consorzio ha permesso di sviluppare una nuova “Ontologia genetica” ciliare con 50 nuovi termini.

Per lo studio farmacologico, le cellule dei pazienti sono state trattate con medicinali noti e con altri di nuova formulazione finalizzati alla modulazione delle ciglia. Alcune ciliopatie possono essere causate da mutazioni non senso, perciò il team ha testato l’efficacia dei medicinali che inducono il read-through traslazionale. Nel 20 % dei pazienti che presentano mutazioni non senso, il PTC124 e gli aminoglicosidi modificati hanno mostrato grandi potenzialità.

I risultati dello studio SYSCILIA costituiscono una solida piattaforma di conoscenze per comprendere i processi biologici di base del ruolo svolto dalle ciglia nelle malattie umane. La diffusione dei dati ottenuti dal progetto confermano questo potenziale e hanno portato a un totale di 171 pubblicazioni dall’inizio dei lavori, alla metà del 2010.