Deregolazione della cromatina nel cancro pancreatico

L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) presenta il tasso minimo di sopravvivenza tra tutte le forme oncologiche principali, con una sopravvivenza media di sei mesi soltanto. A livello genetico, comporta numerose mutazioni in geni come Kras, Tp53, Cdkn2a e Smad4, accanto ad aberrazioni del meccanismo regolatore della cromatina.

I geni associati alla cromatina sono interessantissimi bersagli di farmaco, poiché è possibile invertire le alterazioni epigenetiche. Tuttavia, tali geni non sono ancora stati studiati come bersagli terapeutici nel PDAC.

Gli scienziati impegnati nel progetto EPI-TARGETS IN PDAC (Systemic analysis of chromatin-regulatory genes in PDAC using advanced in vivo RNAi), finanziato dall’UE, si sono proposti di descrivere il ruolo dei geni regolatori della cromatina nell’insorgenza e nella sussistenza del PDAC. In tale quadro, hanno combinato modelli murini di PDAC geneticamente modificati, lo screening multiplo di RNAi e tecnologie avanzate in vivo su RNAi.

I ricercatori hanno generato un topo geneticamente modificato, privo di Trp53, esprimente una forma costitutivamente attiva dell’oncogene Kras. Trp53 è l’omologo murino del tumorisoppressore Tp53. Dopo un’ampia caratterizzazione di questo modello murino di PDAC, i ricercatori hanno proceduto eseguendo lo screening dell’interferenza RNA in vitro, utilizzando una libreria di molecole RNA a forcina corta, che prendevano a bersaglio diverse trascrizioni del meccanismo epigenetico. Le scelte selezionate sono state poi validate in vitro e in vivo utilizzando saggi di proliferazione cellulare e funzionali. L’approccio si basava sulla logica dell’identificazione di molecole in grado di invertire il fenotipo del PDAC del modello murino transgenico.

Nel complesso, le attività della ricerca svolte nell’ambito del progetto EPI-TARGETS IN PDAC hanno fornito preziose nozioni meccaniche sul ruolo della deregolazione della cromatina nel PDAC. L’identificazione di nuove molecole bersaglio implicate nell’insorgenza del cancro dovrebbe contribuire a sviluppare interventi che migliorino la sopravvivenza dei pazienti affetti da PDAC. Inoltre, farmaci di nuova concezione potrebbero essere testati mediante gli strumenti in vitro e in vivo generati durante il progetto.