Consegna mirata di farmaci alle cellule neuronali e cancerose

Il progetto TDCCPCS (Targeted delivery of charged membrane impermeant compounds to pain-sensing and cancer cells), finanziato dall’UE, si è concentrato sullo sviluppo di un nuovo approccio per consegnare agenti terapeutici a specifici tipi di cellule. L’obiettivo era bersagliare specifici tipi di cellule (neuronali e cancerose) tramite canali cationici a pori grandi che hanno profili di espressione unici per differenti tipi di cellule.

Il primo obiettivo di questo progetto era silenziare selettivamente le fibre C afferenti periferiche per bloccare il dolore o il prurito senza agire su altre popolazioni neuronali. A tal fine i ricercatori suggerivano di bersagliare il bloccante del canale sodico caricato QX-314 nelle fibre periferiche del dolore o del prurito. Queste fibre esprimono selettivamente il canale cationico non selettivo a pori grandi TRPV1 (sensibile al calore nocivo) e TRPA1 (attivato da irritanti chimici nocivi) attraverso i quali potrebbe passare l’agente.

I ricercatori hanno dimostrato il blocco selettivo delle fibre afferenti primarie dipendenti o indipendenti dall’istamina. Hanno utilizzato la consegna mirata del bloccante di canale sodico impermeabile alla membrana QX-314 attraverso canali cationici non selettivi a pori grandi attivati da specifici composti inducenti prurito (pruritogeni). Il silenziamento dei pruricettori sensibili all’istamina da parte di istamina e QX-314 eliminava il conseguente grattamento provocato dall’istamina, ma non il grattamento prodotto dai pruritogeni indipendenti dall’istamina (clorochina). Lo studio ha inoltre dimostrato che il blocco mirato del prurito non riduce il comportamento associato al dolore.

Nella fase finale del progetto i ricercatori hanno utilizzato l’approccio sviluppato per il targeting selettivo delle cellule cancerose. I membri della stessa famiglia di canali TRP sono sovraespressi sulle cellule tumorali e svolgono un ruolo fondamentale nell’oncogenesi. Per questo i canali TRP sono stati usati come un sistema di consegna mirata di farmaci cellulo-specifico per molecole con carico citotossico, minimizzando gli effetti indesiderati su altre cellule che non esprimono TRP.

I ricercatori hanno utilizzato l’attivatore del recettore del canale TRPV2, che è presente sulle cellule BNL.1M/luc di carcinoma epatocellulare murino e permette l’ingresso del composto chemioterapico doxorubicina (Dox), caricata positivamente. Hanno dimostrato che l’applicazione di Dox bloccava la proliferazione delle cellule BNL.1M/luc e causava la morte cellulare solo se co-applicata con l’attivatore dei canali TRPV2. Tale ingresso facilitato minimizzava l’effetto off-target di Dox e riduceva sostanzialmente gli effetti collaterali avversi.

I risultati del progetto hanno il potenziale per portare a un trattamento più efficace di dolore e prurito con effetti collaterali notevolmente ridotti. La consegna mirata di agenti chemioterapici nelle cellule cancerose potrebbe migliorarne l’indice terapeutico e limitare gli effetti collaterali.