I meccanismi della resistenza ai farmaci associata al cancro

Sempre più prove scientifiche indicano che oltre alle mutazioni genetiche il cancro è contraddistinto da aberrazioni complesse del panorama epigenetico. Il targeting farmacologico dei regolatori della cromatina può invertire queste aberrazioni e le sperimentazioni cliniche hanno prodotto risultati promettenti.

Prove evidenti del targeting del dominio BET (bromodomain and extraterminal) contenente proteina 4 (BRD4), in grado di leggere i segni di un istone acetil, indicano il valore terapeutico di questo approccio. Ma i dati preclinici dalla leucemia mieloide acuta (LMA) indicano l’emergere di resistenza conto BRD4 attraverso meccanismi ancora sconosciuti.

Il progetto BET(TER) TARGETS (Targeting BET bromodomains in cancer – mechanisms of sensitivity and resistance) ha voluto studiare il meccanismo alla base della resistenza osservata all’inibizione delle BET. A tal fine si sono combinate tecnologie RNAi avanzate, modelli murini sperimentali di AML trattabile e creazione di profili completi (proteomici, trascrizionali, epigenetici) di cellule sensibili e resistenti. L’obiettivo finale era identificare e caratterizzare i determinanti molecolari di sensibilità e resistenza all’inibizione delle BET.

Gli scienziati hanno analizzato la composizione dei complessi BRD4 tramite spettrometria di massa quantitativa in cellule di AML sensibili e resistenti. Hanno identificato una pletora di proteine nucleari che hanno chiaramente illustrato la complessità della via. Tramite un approccio alternativo hanno eseguito sequenziamento dinamico dell’RNA in cellule leucemiche sensibili e resistenti con o senza inibizione delle BET. È significativo notare che hanno scoperto una serie di geni espressa differenzialmente tra cellule sensibili e resistenti.

Le scoperte del progetto suggerivano che l’inibizione delle BET scatena repressione acuta di MYC nella leucemia umana, indipendentemente dal profilo di sensibilità (delle cellule). Le cellule resistenti ripristinano la trascrizione di MYC attivando il pathway Wnt, superando rapidamente l’effetto dell’inibizione delle BET.

Ulteriori lavori sul meccanismo della trascrizione BRD4-dipendente nelle cellule di AML sensibili e resistenti hanno svelato un ruolo delle proteine che modificano gli istoni nel rimodellamento della cromatina intorno ai pathway regolatori che ripristinano la trascrizione di target BRD4 chiave.

Nel suo insieme lo studio BET(TER) TARGETS ha convalidato la segnalazione Wnt come elemento guida e biomarcatore candidato della resistenza agli inibitori delle BET nella leucemia. Oltre alle implicazioni terapeutiche i risultati del progetto evidenziano l’eterogeneità e la plasticità dei meccanismi trascrizionali nel determinare l’esito delle terapie incentrate sulla cromatina.