Nuovi farmaci antibatterici

Nel campo della progettazione dei farmaci, gli strumenti tecnologici e i metodi sono in costante evoluzione. La biologia strutturale e la chimica combinatoriale sono state superate dallo screening ad alta intensità di elaborazione di librerie chimiche. Nella progettazione dei farmaci vengono anche estesamente utilizzate tecnologie come la biologia cellulare molecolare, la modellizzazione in silico, l’ingegneria genetica e la RMN. Ne consegue che occorre un impegno concertato per conseguire le competenze multidisciplinari necessarie per la progettazione di farmaci.

Per affrontare la questione, il progetto STARS (Scientific Training in Antimicrobial Research Strategies), finanziato dall’UE, ha aggregato insieme 12 partner provenienti da università, centri di ricerca e settori privati, legati essenzialmente dall’obiettivo di progettare nuovi farmaci contro i sistemi batterici bicomponenti (TCS), con funzione di meccanismo base stimolo-risposta, in grado di permettere agli organismi di ricevere e rispondere a segnali ambientali.

Il consorzio ha eseguito una serie di esperimenti in silico, in vitro e in vivo, alla ricerca di nuovi composti e per la progettazione di nuovi inibitori. Oltre a metodologie per la progettazione di farmaci, ha sviluppato alcuni database di chemoinformatica, per favorire la ricerca di nuovi composti. Una serie di esperimenti di selezione computazionale hanno condotto all’identificazione di composti da sottoporre a ulteriore validazione sperimentale.

Tra tali composti, i ricercati hanno scoperto nuovi inibitori contro gli enzimi dell’istidina chinasi, che impediscono la crescita di vari ceppi di Staphylococcus e Streptococcus. Gli studi biochimici e computazionali hanno svelato che tali molecole operano in competizione con il legame di ATP all’enzima della chinasi; gli scienziati ipotizzano che il loro impiego potrebbe estendere i ceppi resistenti agli antibiotici.

In relazione all’agente responsabile della tubercolosi Mycobacterium tuberculosis (Mtb), il consorzio si è focalizzato su un TCS che causa il passaggio alla latenza del Mtb. Hanno studiato questo TCS a livello strutturale e funzionale, ottenendo nozioni approfondite rilevanti nella sequenza di aminoacidi che causa l’attivazione del TCS. Tenuto conto dei milioni di decessi legati alla tubercolosi che si registrano ogni anno, è estremamente auspicabile mirare a questi ceppi di Mtb particolarmente refrattari ai farmaci.

La piattaforma STARS per la progettazione di farmaci si estende al di là delle infezioni batteriche, comprendendo anche il parassita responsabile della malaria, il Plasmodium falciparum.

Lo studio dell’invasività dei patogeni e l’identificazione di bersagli di legami inibitori svela nuovi requisiti strutturali degli inibitori. Tali dati sono essenziali per lo sviluppo di farmaci innovativi.