Farmaci antitumorali per l’infiammazione cronica

Recentemente, le chinasi della famiglia src (SFK) si sono rivelate importanti bersagli terapeutici in malattie maligne, ma la loro idoneità come bersagli potenziali dell’AI e delle ID non è stata esplorata in modo approfondito. Le SFK sono tirosin-chinasi non recettori, implicate in varie funzioni biologiche, quali la proliferazione e l’invasione delle cellule.

Recenti studi su topi geneticamente modificati hanno accertato che le SFK nei leucociti svolgono un ruolo indispensabile nei modelli animali di varie forme di AI e ID croniche. Sulla base di questi risultati, il consorzio finanziato dall’UE TARKINAID (Targeting Src-family tyrosine kinases in chronic autoimmune and inflammatory diseases) si propone di sviluppare inibitori per le AI e ID intervenendo sulle SFK.

Durante i primi 18 mesi del progetto, gli scienziati hanno testato in vitro e in vivo la tossicità di 13 composti guida e i relativi effetti su reazioni infiammatorie. Hanno anche generato una nuova sotto-libreria di 1 000 voci, formata da composti chimicamente correlati ai 13 composti originali e testati in termini di efficacia su SKF in vitro.

Il dasatinib è un noto inibitore delle SFK. I test hanno rivelato nuovi effetti in vitro: ad esempio inibiscono l’attivazione e la migrazione di neutrofili e macrofagi, oltre a determinare un radicale effetto inibitore sullo sviluppo di osteoclasti. Gli effetti inibitori in vivo sono stati dimostrati nei vari modelli transgenici di sviluppo dell’artrite, rivelando una migliore funzionalità dei polmoni nei modelli con danni ai polmoni e la protezione nei modelli di infezione.

Durante il secondo periodo del progetto, TARKINAID ha identificato cinque nuovi inibitori che erano più efficaci del dasatinib nei test in vitro e in vivo. I composti quali il C2 si sono rivelati inibitori dell’ipersensibilità di contatto, mentre il bosutinib non sembrava efficace quanto il C2 e il dasatinib.

Tramite l’utilizzo di topi transgenici, TARKINAID ha scoperto nuove funzionalità delle SFK mieloidi Hck, Fgr e Lyn nella generazione di un ambiente infiammatorio.

I risultati dell’indagine sono stati finora esposti in vari incontri internazionali e oltre venti pubblicazioni scientifiche.

Questo progetto rappresenta il primo approccio completo in Europa diretto a validare l’impiego di farmaci che inibiscono le SFK nel ruolo di agenti antinfiammatori durante l’infiammazione cronica in vivo. Il progetto potrebbe sviluppare inibitori di piccole molecole completamente nuovi come terapie orali antinfiammatorie.