L’ipossia e le patologie del disco intervertebrale

La lombalgia colpisce l’80 % della popolazione generale e nei paesi industrializzati rappresenta uno dei principali fardelli socioeconomici. La degenerazione dell’IVD ad essa sottesa e una progressiva sparizione della struttura del nucleo polposo (NP) sono oggetto di attiva ricerca. All’interno dell’IVD le cellule progenitrici sono esposte a carenza di ossigeno, o ipossia. L’adattamento all’ipossia è un evento fondamentale dello sviluppo, controllato da una serie di funzioni cellulari.

Il progetto DISKOMICE (Diskomice), finanziato dall’UE, e attualmente in corso, sta studiando il ruolo dei fattori HIF (inducibili dall’ipossia) nello sviluppo dell’IVD e della cartilagine di accrescimento (o fisi). Questo studio quadriennale è dedicato ai meccanismi molecolari di proliferazione, sopravvivenza e differenziazione delle cellule NP durante i processi dello sviluppo e degenerativi. Gli scienziati hanno sviluppato topi geneticamente modificati per inattivare in modo specifico i geni HIF durante lo sviluppo embrionale, la crescita e l’invecchiamento.

DISKOMICE ha dimostrato che la proteina di von Hippel-Lindau è un regolatore chiave della morfogenesi ossea. La perdita di questo enzima, che normalmente bersaglia gli HIF per causarne la degradazione tramite proteasoma, alterava considerevolmente le dimensioni, la forma e lo sviluppo generale degli elementi scheletrici. Causava il collasso strutturale della fisi come conseguenza di una proliferazione deficitaria. Ne risultava un fenotipo associato a una sostituzione ritardata della cartilagine tramite osso.

La perdita di HIF-1 causava la progressiva sparizione e sostituzione dell’NP con un nuovo tessuto simile alla fibrocartilagine. Le cellule di NP mutanti subivano una massiccia morte cellulare ed erano sostituite completamente da un lignaggio cellulare differente. Test biochimici sull’IVD mutante hanno permesso la valutazione delle conseguenze funzionali della delezione di HIF-1 nell’NP. Hanno dimostrato che la perdita dell’NP nei topi mutanti riduceva significativamente le proprietà biomeccaniche dell’IVD diminuendone la capacità di assorbire lo stress meccanico. Queste scoperte sono simili alle modifiche normalmente osservate durante la degenerazione dell’IVD nell’uomo.

I modelli murini sviluppati da DISKOMICE forniscono una migliore comprensione della via di segnalazione ipossica nei tessuti cartilaginei e dell’IVD, e contribuiranno a definire nuovi target molecolari terapeutici.