Sciogliere i grovigli di cellule tumorali

L’E-caderina è espressa sulla superficie delle cellule epiteliali in molti organi inclusi polmoni, tratto digestivo e testicoli. È responsabile dell’integrità dei tessuti mucosi, che sono in prima linea nella difesa contro le molecole tossiche presenti nell’ambiente.

Quando le caderine si legano per formare i dimeri, si “scambiano” filamenti nei cosiddetti domini di adesione. Ciò prevede l’inserimento del triptofano conservato in una tasca accettrice della molecola partner per formare il dimero (due molecole simili unite insieme). Il progetto DETACH (Destabilization of the epithelial tissue architecture by competition with E-cadherin homo-dimer formation: small molecule-induced disruption of the epithelium integrity and functions), finanziato dall’UE, ha studiato a fondo le dinamiche molecolari di questo processo di adesione.

DETACH voleva determinare con cristallografia a raggi X le strutture dell’E-caderina e di altre caderine legate a inquinanti ambientali come gli idrocarburi policiclici aromatici. Questi composti presentano una somiglianza strutturale e chimica alla catena laterale del triptofano, e potrebbero quindi legarsi nella tasca accettrice, disgregando così l’integrità dei tessuti epiteliali. Sebbene non sia stato possibile ottenere strutture complesse per dimostrare tale meccanismo, la struttura cristallina ad alta risoluzione della P-caderina nativa è stata determinata nel corso del procedimento. La P-caderina è un classico membro della famiglia delle caderine che non era mai stata caratterizzata prima a livello strutturale, ed è nota per il suo coinvolgimento in diverse malattie, incluso il cancro.

Si è analizzata anche la struttura della E-caderina che si lega ai metalli pesanti. Le caderine sono molecole calcio-dipendenti. Se questo metallo è sostituito con un metallo pesante inquinante, per esempio mercurio (Hg2+) o rame (Cu2+), l’integrità dell’epitelio sarà disgregata. Gli scienziati non sono stati in grado di determinare la struttura cristallina delle caderine integrate con metalli, ma i risultati suggeriscono che la sostituzione con i metalli pesanti è dannosa al funzionamento e impedisce il corretto ripiegamento.

DETACH ha studiato anche una libreria di circa 30 molecole (peptidomimetiche) selezionate specificamente dal team per legarsi nella tasca accettrice delle caderine e modularne le proprietà di adesione. Si tratta di uno dei primi tentativi di progettare piccole molecole che bersaglieranno le interfacce filamento-dimero identificate dall’analisi della struttura cristallina.

Due dei composti selezionati inibivano con successo l’adesione dell’E-caderina, anche in concentrazioni in scala micromolare. Uno di questi peptidi è stato co-cristallizzato con successo con l’E-caderina. Questo risultato fornisce nuove strade per un approccio di progettazione dei farmaci basati sulla struttura, per lo sviluppo di inibitori delle caderine come potenziali farmaci anticancro.

I composti sviluppati da DETACH potrebbero essere utilizzati per studiare i processi cellulari e sviluppare nuovi modulatori dell’adesione cellulare. Le applicazioni includono strategie diagnostiche e terapeutiche innovative per determinati tipi di cancro.