La trasformazione del metabolismo nei tumori maligni

Le cellule cancerose possono modificare il loro metabolismo per proliferare e adattarsi a condizioni ambientali stressanti. In molti casi le cellule cancerose si adattano alla produzione di adenosintrifosfato (ATP) tramite glicolisi anziché attraverso fosforilazione ossidativa: questo cambiamento è chiamato effetto Warburg.

Il piruvato è un metabolita importante che svolge un ruolo nel passaggio tra glicolisi nel citosol e fosforilazione ossidativa nei mitocondri. Gli obiettivi del progetto IMPACT (“Involvement of mitochondrial pyruvate carrier in tumorogenesis”), finanziato dall’UE, prevedevano di studiare le proprietà funzionali del trasportatore di piruvato nei mitocondri (MPC) nelle cellule normali e cancerose.

MPC trasporta il piruvato all’interno del mitocondrio se non viene ridotto in lattato dal lattato deidrogenasi. I ricercatori hanno ipotizzato che l’attività anomala di MPC nelle cellule cancerose provochi, almeno parzialmente, l’effetto Warburg.

I ricercatori hanno geneticamente modificato un biosensore basato sul trasferimento di energia per risonanza della bioluminescenza (BRET) per monitorare l’attività di MPC. Dopo aver ottenuto un proof-of-concept per il biosensore, hanno determinato l’attività di MPC in una serie di cellule normali e cancerose. Le linee cellulari generate esprimevano stabilmente il sensore BRET MPC. Questi esperimenti hanno permesso di convalidare la funzionalità del sensore BRET.

I membri di IMPACT hanno osservato un aumento nell’attività di MPC sia nelle cellule normali che in quelle cancerose in risposta al piruvato. Questi tipi di cambiamenti non erano stati osservati nelle cellule cancerose quando il glucosio era fornito come l’unica fonte di carbonio. I risultati suggeriscono che i cambiamenti nei pathway a monte dell’importazione di piruvato causavano generalmente l’effetto Warburg osservato in diversi tumori.

La nuova analisi BRET permette di identificare i meccanismi che impediscono di importare il piruvato nei mitocondri. Le proteine coinvolte in questo processo potrebbero costituire nuovi bersagli terapeutici per il trattamento del cancro.