Nuova luce sull’invecchiamento cerebrale

Fino ad oggi, non sono ancora disponibili strategie terapeutiche efficaci per trattare il declino cognitivo, poiché anche la conoscenza del processo di invecchiamento cerebrale è ancora parziale. Per affrontare questo problema, i ricercatori del progetto AGEDBRAINSYSBIO (“Systems biology of pathways involving brain ageing”), finanziati dall’UE, hanno adottato un approccio basato sulla biologia dei sistemi.

Il team svilupperà modelli idonei basandosi sulla malattia di Alzheimer a esordio tardivo (Late-onset Alzheimer’s disease, LOAD) in un contesto patologico per identificare il fenotipo dell’invecchiamento in condizioni normali e patologiche.

Il lavoro sull’integrazione di set di dati di vari livelli è attualmente in corso e includerà anche informazioni tratte da recenti studi di associazione dell’intero genoma (GWAS)-LOAD. I test su 17 008 casi di LOAD e 37 154 controlli sono già stati eseguiti e hanno portato all’identificazione di 20 loci di suscettibilità dell’AD.

Il lavoro ha permesso di identificare percorsi associati alla crescita assonale e alla plasticità sinaptica che potrebbero essere utilizzati come obiettivi farmacologici per il LOAD. Il progetto ha sviluppato un modello quantitativo per uno di essi, il percorso di segnalazione del glutammato.

Avvalendosi della microscopia di ricostruzione ottica stocastica diretta e del test di proximity ligation, i ricercatori stanno localizzando le proteine interessate nei geni LOAD-GWAS.

Il consorzio ha adottato un approccio innovativo basato sull’analisi evolutiva per identificare i geni associati alle malattie neurodegenerative umane e all’invecchiamento nei primati e negli umani. Hanno ricercato i geni con differenze funzionali derivanti da sostituzioni di specifici nucleotidi o da duplicazioni/eliminazioni incomplete, riuscendo a identificare recenti adattamenti dei dati genomici. Si prenda ad esempio il recettore GRIK1 (recettore di glutammato, ionotropico, kainato 1) del cromosoma 21. Utilizzando un metodo Y2H (Yeast two-hybrid, lievito doppio ibrido), i ricercatori hanno identificato anche gli interattori correlati alle nuove sinapsi della Drosophila e degli esseri umani.

Hanno inoltre analizzato in modo approfondito i neuroni umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte e attualmente stanno caratterizzando i neuroni di pazienti con rare mutazioni LOAD. Attraverso attività di trascrittomica comparativa procederanno poi all’identificazione dei percorsi di segnalazione danneggiati.

Un risultato importante è lo sviluppo di cellule staminali di ratti per l’identificazione dei geni implicati nella funzione sinaptica, nell’invecchiamento e nel LOAD. L’analisi dei neuroni derivati da queste cellule è attualmente in corso.

Le attività di ricerca del team AGEDBRAINSYSBIO dovrebbero identificare strategie terapeutiche efficaci per il LOAD e per altre condizioni simili, migliorando la qualità della vita dei pazienti e riducendo i costi di assistenza sanitaria. La maggiore competitività delle quattro piccole e medie imprese europee che hanno partecipato al consorzio avrà anche ripercussioni positive dal punto di vista economico.