Svelare le cause molecolari della malattia di Huntington

La malattia di Huntington è un disordine genetico associato a disfunzione motoria di origine neuronale ed è provocata dall’espansione della ripetizione di trinucleotidi nel gene huntingtina, che porta alla produzione di una proteina tossica per le cellule neuronali. Il prodotto mutante induce inoltre l’aggregazione proteica e una risposta anomala ai danni subiti dal DNA (DDR, DNA damage response).

Evidenze crescenti indicano che l’espansione dei trinucleotidi produce anche molecole di piccolo RNA tossiche per le cellule neuronali, tuttavia il meccanismo preciso alla base di questa tossicità mediata da RNA non è ancora noto.

Considerate le implicazioni della DDR nella patogenesi della malattia di Huntington, il progetto RNANEUROTOX (“Small RNA toxicity and DNA damage response in Huntington’s disease”), finanziato dall’UE, ha adottato l’ipotesi di lavoro secondo cui i piccoli RNA attivano in qualche modo la riparazione dei danni del DNA, provocando una severa neurotossicità. L’obiettivo principale del team era la definizione del legame esistente tra i due.

Le attività di studio hanno cercato di trovare evidenze che l’RNA prodotto dall’huntingtina mutante induce la DDR nelle cellule di coltura. A questo scopo, i ricercatori hanno trattato delle cellule neuronali con l’RNA dell’huntingtina mutante. L’analisi dei microarray dei cambiamenti dell’espressione genetica si è concentrata sui geni che svolgono un ruolo nella DDR e su quelli che in precedenza erano risultati sottoregolati nelle aree cerebrali interessate dei pazienti affetti dalla malattia di Huntington. Per convalidare ulteriormente l’associazione di tossicità dell’RNA con l’induzione dei danni del DNA, gli scienziati hanno inibito la DDR.

Nel complesso, i risultati ottenuti dal progetto di ricerca RNANEUROTOX aiuteranno a comprendere meglio i meccanismi molecolari che sono alla base di questa patologia e le informazioni ottenute potrebbero risultare utili anche nello studio di altri disordini e di nuovi interventi terapeutici.