Prevenire la produzione di proteine cellulari difettose

La produzione di proteine è soggetta a errori, contro i quali esistono vari meccanismi di prevenzione. Quando le informazioni del DNA vengono trascritte nell’RNA messaggero (mRNA), che viene poi utilizzato per produrre una specifica proteina, uno di questi dispositivi di sicurezza è costituito dall’NMD (decadimento dell’mRNA mediato da un nonsenso). Rilevando e distruggendo gli mRNA incompleti che producono una proteina troncata, il meccanismo NMD previene i possibili danni provocati dalle proteine difettose.

Per il suo ruolo essenziale nello sviluppo dell’embrione, dei disordini genetici e dei tumori, l’NMD offre importanti potenzialità terapeutiche, che tuttavia saranno realizzabili solo quando saranno meglio conosciuti i meccanismi che ne sono alla base. Il progetto NMDPATHS (“Functional and structural analysis of the mammalian nonsense-mediated mRNA decay pathway”) ha approfondito i meccanismi molecolari dell’NMD.

Un ruolo fondamentale per il funzionamento dell’NMD viene svolto dal complesso proteico Smg5-Smg7, che collega il riconoscimento dell’obiettivo costituito dall’mRNA difettoso al meccanismo di degradazione. Gli scienziati del team NMDPATHS hanno scoperto che, per legarsi con la proteina attivatrice Upf1, l’Smg5-Smg7 deve essere completamente intatto.

Per assicurare un decadimento sicuro ed efficiente dei mRNA obiettivo esistono vari meccanismi, tra cui la deadenilazione, in aggiunta al decapping e alla segmentazione endonucleolitica. I ricercatori hanno approfondito i requisiti molecolari della deadenilazione, che generalmente costituisce il primo passo della degradazione dell’mRNA.

I risultati mostrano che due proteine del sotto-complesso CCR4-NOT umano, cruciale per l’aggancio della piattaforma, si ripiegano insieme per ottenere una formazione complessa corretta e quindi mediano i contatti tra le proteine del CCR4-NOT. Finora, la struttura di queste due proteine, CNOT2 e CNOT3, era ritenuta flessibile e non strutturata.

La struttura a cristalli del complesso PAN2-PAN3 ha rivelato l’inconsueta asimmetria del complesso, risultato del legame tra le due proteine. Oltre ad agire come attivatore a valle, il complesso PAN2-PAN3 è importante anche per la regolazione dell’abbondanza dell’mRNA in tutte le cellule.

I risultati del progetto lasciano intravedere la possibilità di applicazioni nella formulazione di terapie contro molte malattie dovute alla mancanza del controllo di qualità nella fase dell’mRNA. Il chiarimento dei percorsi ha permesso inoltre di comprendere meglio come avviene la produzione corretta delle proteine in tutte le cellule.