Nuovi fattori nella leucemia mieloide acuta

L'LMA è il risultato di una serie di cambiamenti genetici delle cellule precursori ematopoietiche. L'alterazione della crescita e della differenziazione ematopoietica porta all'accumulo nel midollo spinale di un numero anomalo di globuli bianchi in grado di dividersi e proliferare ma non di differenziarsi in cellule ematopoietiche mature. Tra i cambiamenti genetici che si verificano nell'LMA vi sono mutazioni degli oncogeni e la perdita dei geni oncosoppressori.

Il lavoro condotto dal progetto NOREL (“In vitro and in vivo screens for novel regulators in leukemia (NOREL)”), finanziato dall'UE, si è concentrato sull'identificazione di nuovi fattori che svolgono un ruolo nell'LMA, in particolare i geni i cui prodotti possono essere inibiti dalle piccole molecole. In futuro, questi geni potranno essere l'obiettivo delle nuove terapie specifiche contro il cancro.

Il progetto ha eseguito lo screening dell'RNA breve a forcina (shRNA) mediante sequenziamento ad alto rendimento, con un controllo di tossicità generale degli shRNA esteso alle cellule di midollo osseo di ratti normali che ha permesso l'identificazione di vari geni. L'eliminazione di questi geni ha inibito la crescita di cellule leucemiche, senza quasi alcun effetto sulle cellule normali. Il lavoro si è basato su una libreria congiunta di shRNA, riguardante tutte le principali famiglie di scrittori, lettori e cancellatori di cromatina (per un totale di 319 geni) e sullo screening in vivo dei ratti MLL-AF9.

Uno dei geni selezionati dallo screening era il Jmjd1c, necessario per mantenere la leucemia in vitro e in vivo. Le cellule leucemiche umane e dei ratti con livelli ridotti di Jmjd1c subiscono l'apoptosi e la sottoregolazione di Jmjd1c influisce sull'espressione genetica di Myb e Myc e sulla firma delle cellule staminali leucemiche. Ritenuto in precedenza una dimetilasi H3K9me2/me1, il gene Jmjd1c non ha alcuna attività in relazione ai segni di metilazione H3K9.

Il progetto NOREL ha identificato vari possibili obiettivi terapeutici per la leucemia, convalidandoli in modelli preclinici. La caratterizzazione completa di questi obiettivi sarà oggetto di un prossimo studio.