Una nuova terapia con cellule staminali per le cardiopatie ischemiche

Un progetto finanziato dall'UE sta studiando le "cellule staminali cardiache" (CSC) per affrontare il problema dell'insufficienza cardiaca cronica in Europa. Mentre la ricerca finora era incentrata sulle cellule dei pazienti stessi, il team di CARE-MI si concentra sulle cellule provenienti da diversi donatori. Gli studi clinici sono attesi entro l'estate 2014 in Spagna e in Belgio.

Un'alternativa al trapianto di cuore potrebbero essere le CSC endogene, cellule pluripotenti recentemente scoperte all'interno del miocardio adulto (muscolo cardiaco). Le CSC possono potenzialmente guarire il tessuto attraverso la produzione di nuove cellule muscolari cardiache (cardiomiociti) o innescare vie molecolari di riparazione cardiaca attraverso i fattori di crescita.

Questo potenziale è stato testato solo di recente, utilizzando la terapia cellulare autologa per la riparazione dei tessuti danneggiati. In parole povere, il metodo consisteva nell'utilizzare le cellule del paziente per riparare il miocardio. Ma anche se promettente, l'approccio autologo si è finora dimostrato inconveniente in termini di tempo e costi e, soprattutto, relativamente inefficace.

I ricercatori del progetto CARE-MI ("Cardio repair European multidisciplinary initiative") hanno deciso di affrontare la questione con l'aiuto dei finanziamenti del 7° PQ, spostando l'attenzione dall'aspetto autologo a quello allogenico. Invece di prelevare cellule dai pazienti stessi, hanno sviluppato una nuova metodologia basandosi su cellule provenienti da diversi donatori.

Il dott. Antonio Bernad, coordinatore del progetto, ritiene che questa tecnica potrebbe costituire la base per sviluppare terapie pronte per l'uso, di facile utilizzo e a prezzi accessibili, basate sull'attivazione in situ, la moltiplicazione e la differenziazione delle CSC endogene.

Quali sono i principali obiettivi del progetto?

Antonio Bernad: Il nostro obiettivo principale è quello di sviluppare trattamenti ampiamente disponibili e clinicamente applicabili per la cardiopatia ischemica. CARE-MI sfrutta la biologia delle "cellule staminali cardiache endogene" (eCSC) residenti e i meccanismi molecolari responsabili della loro attivazione e differenziazione in situ. Le terapie proposte potrebbero influenzare direttamente la popolazione di eCSC residenti, provocandone l'attivazione, espansione e differenziazione in cardiomiociti - cellule vascolari endoteliali e muscolari lisce - per rigenerare il tessuto contrattile e il microcircolo distrutti a seguito dell'evento ischemico.

Queste terapie sono state convalidate tramite prove precliniche iniziali condotte su animali che presentano una anatomia, fisiologia e patologia cardiaca paragonabile a quella degli esseri umani. Ora, se vogliamo permettere una terapia rigenerativa del miocardio efficace e clinicamente applicabile, dobbiamo confrontare i meriti dei due approcci proposti e vedere se combinandoli si possono ottenere ulteriori benefici.

Cosa c'è di nuovo o innovativo nel progetto?

CARE-MI si basa sull'utilizzo di "cellule staminali cardiache" (CSC) allogeniche e/o un numero limitato di fattori rigenerativi, notoriamente secreti dalle eCSC, per l'attivazione/promozione in situ della riparazione endogena. Queste CSC allogeniche, che sopravvivono solo transitoriamente nel ricevente, innescano un potente processo di rigenerazione endogena attivando le eCSC. Quest'ultimo è in grado di limitare la degenerazione progressiva e di ripristinare parzialmente l'anatomia e la funzione del miocardio danneggiato.

I due trattamenti proposti e/o la loro combinazione forniranno, per la prima volta, terapie rigenerative generiche direttamente disponibili e pronte per essere applicate in qualsiasi momento, ovunque ci siano i mezzi tecnici e le competenze professionali necessarie per trattare l'infarto del miocardio ed eseguire la PTCA, ovvero in tutti i grandi centri medici.

Grazie alla loro natura generica, queste terapie saranno a disposizione di tutti i pazienti che ne avranno bisogno. Un'altra caratteristica interessante dell'approccio proposto sta nel fatto che, nonostante la loro natura generica e immediatamente disponibile, questi trattamenti produrranno la rigenerazione autologa del miocardio. Riteniamo che la transizione dalla terapia cellulare autologa - già ampiamente testata clinicamente - all'uso di cellule allogeniche per il loro effetto paracrino, prima di passare a una terapia priva di cellule basata sul sottoinsieme dei fattori paracrini, non sia solo un progresso logico, ma anche la via più sicura da percorrere in questo campo.

Quali sono state le maggiori difficoltà incontrate e come sono state risolte?

CARE-MI ha compiuto uno sforzo enorme per sviluppare solide basi che dimostrino la fattibilità dell'uso delle CSC allogeniche per il trattamento della cardiopatia ischemica. La logistica della sperimentazione clinica è stata una grande sfida per il consorzio. Ad esempio, gli aspetti legati alla produzione di cellule su larga scala sono stati particolarmente scrupolosi in quanto stavamo producendo un medicinale. I controlli rigorosi e l'importanza di ottenere risultati solidi sull'identità delle cellule hanno assorbito la maggior parte del nostro lavoro, condotto sotto la guida di CORETHERAPIX Ltd, socio e promotore della sperimentazione clinica.

Inoltre, le condizioni associate a un regime allogenico (principalmente le proprietà di immunoregolazione delle CSC e la loro risposta immunitaria putativa) hanno richiesto molte discussioni, soprattutto per definire i metodi più solidi e affidabili per valutare tali proprietà. Tuttavia, grazie alla collaborazione di validi esperti nel consorzio, nonché di consulenti scientifici esterni, CARE-MI è riuscito a superare la maggior parte di queste difficoltà.

Siete soddisfatti dei risultati del progetto finora?

Il progetto ha prodotto risultati molto importanti in questo quarto anno; CARE-MI ha completato la produzione GMP del farmaco per la terapia cellulare da utilizzare negli studi clinici, mentre la "domanda di sperimentazione clinica" (CTA) completa è stata presentata presso agenzie normative spagnole e belghe (AEMPS e FAGG rispettivamente).

L'Agenzia di regolamentazione spagnola ha approvato la CTA il 16 aprile 2014 - consentendo a CARE-MI di raggiungere una delle principali tappe del progetto - e siamo in attesa della decisione finale dell'Agenzia di regolamentazione belga (FAMHP). La sperimentazione clinica dovrebbe iniziare a breve. Attualmente siamo nella fase di reclutamento e prevediamo di iniziare il trattamento dei primi pazienti già questa estate. Questa è una opportunità straordinaria per noi e speriamo di produrre altri risultati importanti nel corso dell'anno.

Quali sono i prossimi passi del progetto e dopo il suo completamento?

I nostri prossimi passi sono dedicati ad accelerare l'altra parte rilevante del nostro progetto, ovvero testare la terapia con fattore di crescita come alternativa fattibile per il trattamento della cardiopatia ischemica. Il nostro obiettivo finale è quello di produrre dati sufficienti per completare la pratica preclinica, sfruttando la nostra precedente esperienza con le agenzie di regolamentazione. Naturalmente saremo anche coinvolti nello sviluppo della sperimentazione clinica e cercheremo di produrre risultati rilevanti per quanto riguarda le risposte immunitarie dei pazienti al trattamento, insieme ai dati riguardanti la sicurezza e l'efficacia della terapia proposta.

Inoltre, abbiamo presentato una proposta (H2020) per la valutazione clinica delle CSC (CARE-MI) nello scenario cronico. Se riusciamo ad ottenere finanziamenti, saremmo pronti ad avviare uno studio clinico in due anni.

Quando pensate che i pazienti potranno iniziare a beneficiare dalla vostra ricerca?

Quando si parla di trattamenti innovativi dobbiamo essere molto cauti per evitare di dare false speranze. Siamo nella fase I/II di sperimentazione clinica, il che significa che saranno richiesti ulteriori studi prima del rilascio finale del prodotto.

Tuttavia, siamo sicuri dei nostri risultati nella fase preclinica e ci aspettiamo risultati positivi nei pazienti. È difficile prevedere la data esatta in cui tale trattamento sarà disponibile per il grande pubblico, ma abbiamo fissato una obiettivo temporale di cinque anni. Questo è strettamente dipendente dal piano di sviluppo ottimale del nostro partner industriale CORETHERAPIX, che sostiene la fase III.