La segnalazione di nuove isoforme di PI3 chinasi

Le PI 3 chinasi (PI3K) svolgono un ruolo centrale nella trasduzione dei segnali e nei percorsi del traffico di membrana e sono coinvolte nel cancro, nell’infiammazione e nell’autoimmunità. I PI3K di classe I sono stati studiati in modo approfondito e costituiscono obiettivi terapeutici molto interessanti, mentre i PI3K di classe II (PI3K-C2) sono ancora poco conosciuti. Il progetto PI3K-C2-SIG (Signalling mechanisms of the class II isoforms of PI 3-kinase), finanziato dall’UE, si proponeva di colmare questo vuoto di conoscenze e di chiarire il ruolo dei PI3K-C2 nel traffico intracellulare.

Gli scienziati hanno creato un nuovo topo transgenico con isoforme di PI3K-C2 geneticamente disattivate. Poiché i topi omozigoti erano letali embrionali, il team ha ottenuto la disattivazione condizionale e topi PI3K-C2a eterozigoti, testando l’impatto del silenziamento su vari tipi di cellule, tra cui MEF (fibroblasti embrionali murini), cheratinociti e macrofagi. Una parte considerevole del progetto è stata dedicata all’ottimizzazione della metodologia e alla caratterizzazione di queste nuove linee di topi.

La successiva analisi eseguita a livello cellulare non ha rivelato alcun impatto visibile del PI3K-C2a sull’endocitosi o sulla fagocitosi. La microscopia confocale ad alta risoluzione, tuttavia, ha mostrato che in assenza di PI3K-C2a, all’interno delle cellule si formano endosomi precoci ingrossati che ricordano la perdita di funzione del PI3P. Il PI3P è un fosfolipide associato all’attivazione delle proteine e implicato nel traffico delle proteine stesse.

Per comprendere il ruolo del PI3K-C2a nella segnalazione dei lipidi, i ricercatori hanno eseguito la profilazione dei lipidi nelle cellule con chinasi disattivata. Il progetto, inoltre, si proponeva di svelare il coinvolgimento della chinasi in un contesto metabolico, ovvero nell’internalizzazione e nel traffico dei recettori di insulina.

Nel complesso, lo studio PI3K-C2-SIG ha sottolineato l’importanza del PI3K-C in vari percorsi di trasduzione della segnalazione con implicazioni a livello clinico. Le attività di sviluppo farmacologico riguardanti nuovi inibitori e attivatori del PI3K potrebbero migliorare il trattamento delle malattie infettive e del cancro.