De perto, uma retina em desenvolvimento parece uma estação de comboios apinhada: as células nervosas partem todas ao mesmo tempo, cruzam-se, voltam atrás e escolhem percursos surpreendentes. E, no entanto, o resultado é um tecido com camadas precisas. Durante seis anos e meio, a equipa de Caren Norden observou este processo em embriões transparentes de peixe-zebra e descobriu que os neurónios seguem os sinais dos vizinhos, enquanto alguns dos seus movimentos protegem o tecido em maturação – e no fim podes verificar como encontras o teu caminho no caos criativo.
A maioria dos neurónios nasce longe do destino final. Para se formar um sistema nervoso funcional, estas células têm de atravessar o tecido e, ao chegarem, estabelecer ligações que funcionem. Na retina e noutras regiões em desenvolvimento do cérebro há ainda mais uma tarefa: as células têm de se organizar em camadas distintas. Os cientistas chamam a este processo laminação neuronal.
Sabia-se surpreendentemente pouco sobre como ocorre a laminação na retina. A maior parte da investigação centrou-se no córtex e olhou sobretudo para as próprias células em migração, e não para o tecido à sua volta. O projeto makingtheretina, financiado pelo Conselho Europeu de Investigação (ERC), propôs-se mudar isso e, ao longo de seis anos e meio, trouxe um avanço decisivo na compreensão de como a retina se forma.
O projeto trabalhou com o peixe-zebra, um modelo animal bem estabelecido e ideal para observar a laminação. O peixe é pequeno e transparente, desenvolve-se depressa e a sua retina é relativamente acessível em comparação com outras partes do sistema nervoso central.
A técnica fundamental foi a microscopia de folha de luz (light-sheet) de longa duração. Ilumina de cada vez apenas um plano fino de tecido, o que é suave o suficiente para manter os embriões saudáveis durante dias. «A microscopia de folha de luz de longa duração permitiu-nos observar a migração celular e a laminação no embrião de peixe-zebra à medida que aconteciam», afirma a investigadora principal Caren Norden, anteriormente do Instituto Gulbenkian de Medicina Molecular e agora da Universidade de Cambridge.
Observar células durante dias produz uma enorme quantidade de imagens, por isso os biólogos juntaram-se a informáticos e teóricos. Em conjunto, combinaram as experiências com:
«As ferramentas de análise à medida permitiram-nos seguir os movimentos das células ao longo do tempo e extrair velocidades, direções e mudanças de forma, revelando as estratégias distintas usadas pelos diferentes tipos de neurónios da retina», explica Norden. As ferramentas preditivas e os modelos teóricos ajudaram a equipa a gerar hipóteses sobre o que impulsiona os movimentos, a testá-las e depois a refiná-las em rondas repetidas.
O que a equipa viu ao princípio parecia um «tráfego» neuronal caótico. Por baixo, porém, havia um controlo dinâmico requintado. «Os nossos estudos mostraram que uma estrutura precisa do tecido emerge de um comportamento surpreendentemente desordenado. Diferentes tipos de células movem-se em simultâneo usando estratégias diferentes, cruzando-se muitas vezes para chegar aos locais finais», afirma Norden.
Por outras palavras, não existe uma única fila arrumada. Vários tipos de neurónios estão em movimento no mesmo instante, cada um com a sua maneira de viajar, e as camadas precisas só surgem como a soma de todas essas viagens.
As células horizontais são um bom exemplo. Não seguiram percursos fixos. Em vez disso, cada célula fez o seu próprio trajeto imprevisível. Os investigadores esperavam, de início, que a estrutura física do tecido as guiasse, mas não foi isso que aconteceu.
As células horizontais eram guiadas por comunicação celular indireta – sinais químicos vindos das células vizinhas. É um pouco como encontrar o caminho numa cidade nova observando e ouvindo as pessoas à tua volta, em vez de seguir uma linha pintada no passeio.
A descoberta mais surpreendente dizia respeito aos fotorrecetores. «O mais impressionante é que alguns movimentos neuronais servem para proteger a maturação do tecido. Os fotorrecetores andaram para trás e para a frente, fazendo uma inversão de marcha para libertar temporariamente o espaço onde mais tarde se iriam instalar, de modo que as células progenitoras vizinhas pudessem terminar a divisão», acrescenta Norden.
Assim, um movimento que parece um erro – afastar-se do seu futuro lugar e depois voltar – revela ter um propósito: dá aos vizinhos espaço para terminarem o seu trabalho. O mesmo comportamento de «abrir espaço» foi observado em organoides de retina humana, o que sugere que se trata de uma estratégia biológica conservada.
O projeto mostrou que a estrutura do tecido da retina em desenvolvimento e as células em movimento se moldam continuamente umas às outras, enquanto o tecido em formação se mantém protegido. Aspetos marcantes disto foram observados em organoides de retina humana e podem estar presentes noutras regiões do cérebro.
A investigação futura irá analisar os mecanismos moleculares por trás da viagem de cada célula e a robustez da laminação neuronal, incluindo a ligação genética a sinais químicos e mecânicos específicos em defeitos da migração neuronal. É aí que está o interesse médico. «O posicionamento defeituoso dos neurónios está na base de doenças como a epilepsia e a deficiência intelectual. Ao descobrir como os neurónios encontram as suas posições corretas na retina do peixe-zebra, estamos a construir a compreensão necessária para explorar o que corre mal nas perturbações neurológicas e do neurodesenvolvimento», conclui Norden.
O projeto makingtheretina mostra que uma estrutura precisa pode nascer do que parece desordem. Os neurónios da retina em desenvolvimento do peixe-zebra movem-se ao mesmo tempo, usam estratégias diferentes, seguem sinais químicos dos vizinhos e, por vezes, até voltam atrás para abrir espaço aos outros. A investigação com organismos-modelo continua a ter um papel essencial na compreensão de como os tecidos e os órgãos se desenvolvem na saúde e na doença, e a combinação de experiências com ferramentas computacionais e teóricas aprofunda significativamente essa compreensão.
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