Da vicino, una retina in via di sviluppo somiglia a una stazione affollata: i neuroni partono insieme, si incrociano e tornano indietro. Eppure il risultato è un tessuto ordinato con precisione. Per sei anni e mezzo il gruppo di Caren Norden ha osservato questo processo in embrioni trasparenti di pesce zebra e ha scoperto che i neuroni si orientano grazie ai segnali delle cellule vicine e che alcuni loro movimenti proteggono il tessuto in maturazione – e alla fine puoi verificare come ti orienti tu nel caos creativo.
La maggior parte dei neuroni nasce lontano dalla propria destinazione finale. Per costruire un sistema nervoso funzionante, queste cellule devono attraversare il tessuto e, una volta raggiunta la meta, formare connessioni operative. Nella retina e in altre regioni cerebrali in via di sviluppo c’è un compito in più: le cellule devono disporsi in strati distinti. Questo processo si chiama laminazione neuronale.
Fino ad ora si sapeva ben poco su come avvenga nella retina. La maggior parte della ricerca si era concentrata sulla corteccia, esaminando soprattutto le cellule migranti stesse piuttosto che il tessuto circostante. Il progetto makingtheretina, finanziato dal CER, ha determinato un cambiamento radicale nella comprensione di come si forma la retina nel corso dei suoi sei anni e mezzo di durata.
Il progetto ha lavorato con il pesce zebra, un modello animale ormai consolidato e ideale per osservare la laminazione. È piccolo e trasparente, si sviluppa rapidamente e la sua retina è relativamente accessibile rispetto ad altre aree del sistema nervoso centrale.
La tecnica chiave è stata la microscopia a foglio di luce a lungo termine. Illumina un sottile strato di tessuto alla volta ed è così delicata da mantenere gli embrioni in buona salute per giorni. «La microscopia a foglio di luce a lungo termine ci ha permesso di osservare in tempo reale la migrazione cellulare e la laminazione nell’embrione di pesce zebra», afferma Caren Norden, ricercatrice principale del progetto, precedentemente attiva presso l’Istituto Gulbenkian di Medicina Molecolare e ora all’Università di Cambridge.
Informatici e teorici hanno integrato il lavoro sperimentale con:
«Strumenti di analisi personalizzati ci hanno permesso di seguire i movimenti delle cellule nel corso del tempo ed estrarne velocità, direzioni e cambiamenti di forma, rivelando le strategie specifiche utilizzate dai diversi tipi di neuroni retinici», spiega Norden. Gli strumenti predittivi e i modelli teorici hanno supportato la generazione iterativa di ipotesi e la verifica di ciò che determina i movimenti.
A prima vista il «traffico» neuronale sembrava caotico. Dietro, però, si nascondeva un raffinato controllo dinamico. «I nostri studi hanno dimostrato che da un comportamento sorprendentemente disordinato emerge una struttura tissutale precisa: diversi tipi di cellule si muovono simultaneamente mediante il ricorso a strategie diverse, spesso incrociandosi per raggiungere le loro posizioni finali», afferma Norden.
In altre parole, non c’è una fila ordinata. Diversi tipi di neuroni sono in movimento nello stesso momento, ognuno a modo suo, e gli strati precisi emergono solo come somma di tutti questi percorsi.
Le cellule orizzontali sono un buon esempio. Non seguivano percorsi fissi, ma percorsi individuali imprevedibili. Inizialmente si pensava che fosse la struttura fisica del tessuto a guidarle, ma non era così.
Erano guidate da una comunicazione cellulare indiretta, ovvero da segnali chimici provenienti dalle cellule vicine. È un po’ come orientarsi in una città nuova osservando le persone intorno a sé, invece di seguire una linea dipinta sul marciapiede.
La scoperta più sorprendente riguarda le cellule fotorecettrici. «L’aspetto più sorprendente è che alcuni movimenti neuronali servono a proteggere la maturazione dei tessuti: le cellule fotorecettrici si muovevano avanti e indietro, effettuando un’inversione a U per liberare temporaneamente lo spazio in cui si sarebbero successivamente insediate, in modo che le cellule progenitrici vicine potessero completare la divisione», aggiunge Norden.
Un movimento che sembra un errore – allontanarsi dal proprio posto futuro per poi tornarci – ha quindi uno scopo: lasciare alle vicine lo spazio per terminare il loro lavoro. Questo stesso comportamento di «liberazione di spazio» è stato osservato negli organoidi della retina umana, il che suggerisce che si tratti di una strategia biologica conservata.
Il progetto ha rivelato come la struttura tissutale della retina in via di sviluppo e le cellule in movimento si modellino continuamente a vicenda, proteggendo al contempo il tessuto in formazione. Aspetti sorprendenti di questo fenomeno sono stati osservati negli organoidi retinici umani e potrebbero essere presenti anche in altre regioni del cervello.
La ricerca futura dovrà approfondire i meccanismi molecolari del percorso di ciascuna cellula e la solidità della laminazione neuronale, compreso il legame genetico con specifici segnali chimici e meccanici nei difetti di migrazione neurale. «Un posizionamento neuronale errato è alla base di condizioni patologiche come l’epilessia e la disabilità intellettiva. Capendo il modo in cui i neuroni trovano la loro posizione corretta nella retina del pesce zebra, stiamo costruendo la comprensione necessaria per esplorare cosa va storto nei disturbi neurologici e del neurosviluppo», conclude Norden.
Il progetto makingtheretina dimostra che una struttura precisa può nascere da ciò che sembra disordine. I neuroni della retina del pesce zebra in via di sviluppo si muovono contemporaneamente, usano strategie diverse, seguono i segnali chimici delle vicine e talvolta tornano persino indietro per fare spazio ad altre cellule. La ricerca sugli organismi modello svolge ancora un ruolo essenziale nella comprensione dello sviluppo dei tessuti e degli organi in condizioni di salute e di malattia, e la combinazione di esperimenti con strumenti computazionali e teorici approfondisce significativamente questa comprensione.
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